Malattie rare, efficace e sicura terapia genica per leucodistrofia metacromatica
E’ efficace e sicura la terapia genica contro la leucodistrofia metacromatica (Mld), una malattia neurodegenerativa rara nota alle cronache per aver ucciso Sofia, tra i bimbi simbolo del caso Stamina. ‘The Lancet’ pubblica i primi risultati a lungo termine del trattamento su 29 bambini, decretando che “la terapia genica ha il potenziale di cambiare la storia clinica” di questi pazienti. Lo studio è coordinato da Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Sr-Tiget) di Milano e professore ordinario di pediatria all’università Vita-Salute San Raffaele, e conferma l’importanza dello screening neonatale per una diagnosi ultraprecoce della Mld, oggi curabile prima che si manifesti ‘correggendo’ dentro il Dna il difetto genetico che la causa.
Fonte: AdnKronos
La ricerca è stata condotta grazie all’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, Irccs ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics che produce il farmaco Libmeldy*, frutto di oltre 20 anni di lavoro del Sr-Tiget. Lo studio è stato coordinato sino alla fine del 2015 da Alessandra Biffi, attualmente ordinaria di pediatria e direttore della Divisione di Oncoematologia pediatrica dell’università degli Studi di Padova, che insieme a Luigi Naldini, direttore Sr-Tiget, ha contribuito allo sviluppo originale della terapia. Hanno collaboratori anche altri ospedali e istituti italiani, tra cui l’università degli Studi di Perugia per le analisi biochimiche.
“Su 29 pazienti trattati, 25 hanno avuto un percorso di sviluppo sia fisico sia cognitivo del tutto simile a quello di bambini sani o hanno mostrato un rallentamento nella progressione del danno rispetto a quanto atteso – riferiscono Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, rispettivamente neurologa ed ematologa presso l’Unità di Ricerca clinica di Sr-Tiget e prime autrici dello studio – La terapia si è dimostrata ben tollerata e gli effetti collaterali più importanti sono stati collegati al trattamento chemioterapico che precede l’infusione delle cellule corrette”. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati prima che la malattia si manifestasse e hanno mostrato appunto “uno sviluppo fisico e cognitivo in linea con quelli dei bambini sani”, precisano dal Sr-Ttiget. “Purtroppo due pazienti trattati, i cui sintomi si erano manifestati prima della somministrazione della terapia, sono deceduti a causa della progressione della malattia”.
Medici e ricercatori – dettaglia una nota – hanno utilizzato molteplici indicatori, sia molecolari che clinici, per misurare il successo del trattamento: innanzitutto il livello di attecchimento delle cellule modificate nel midollo osseo dei pazienti e la quantità di enzima presente nel liquido cerebrospinale; ma anche lo sviluppo del sistema nervoso centrale, monitorato tramite risonanza magnetica, e l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie dei bambini, valutate tramite test clinici standardizzati. “I risultati – insistono Fumagalli e Calbi – sottolineano l’importanza di intervenire il prima possibile: servono infatti alcuni mesi, dopo l’infusione delle cellule corrette, perché i livelli dell’enzima Arsa” mutato nella Mld “tornino normali. La terapia può prevenire la degenerazione a carico del sistema nervoso o rallentarla se somministrata nelle fasi più precoci, ma non può porvi rimedio – avvertono le ricercatrici – se la malattia è già in rapida progressione”.
“Ora che è disponibile una terapia efficace per la leucodistrofia metacromatica, sarà fondamentale avviare il prima possibile i programmi di screening alla nascita per questa patologia – esorta Aiuti – In assenza di un test di screening neonatale è impossibile sapere che la patologia è presente prima che si manifesti – quando cioè è spesso troppo tardi – a meno che non ci sia un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata. E questo è il dispiacere più grande: il fatto che per ogni bambino che siamo stati in grado di curare con successo prima della comparsa dei sintomi, e che può potenzialmente avere una vita a tutti gli effetti normale, c’è un fratello o una sorella più grande che non ne hanno potuto giovare. Lo screening neonatale può cambiare tutto questo”, assicura lo scienziato.
Lo screening neonatale – ricordano dal Sr-Tiget – è un test semplice e non invasivo: consiste in un prelievo di sangue fatto dal tallone del neonato e permette di riconoscere oltre 40 malattie genetiche metaboliche per cui oggi abbiamo una risposta mirata. L’esame è gratuito e viene fatto direttamente in ospedale entro 72 ore dalla nascita. Purtroppo l’alterazione responsabile di Mld non è ancora parte del test in Italia. La Mld è una malattia metabolica rara che fa registrare un caso ogni 100mila nuovi nati circa, ricordano gli esperti. E’ causata da mutazioni in un gene chiamato Arsa, che codifica per un enzima fondamentale nell’eliminazione di sostanze dette sulfatidi. Nei bambini con le forme più gravi della malattia l’enzima non è presente o non funziona, e i sulfatidi si accumulano in diversi organi, tra cui il sistema nervoso centrale e periferico, portando a una rapida neurodegenerazione e alla perdita delle principali funzioni motorie e cognitive.
La terapia genica Libmeldy, a base di cellule staminali del sangue modificate, funziona correggendo le cellule prelevate dai pazienti attraverso vettori lentivirali inattivati. I vettori inseriscono dentro le cellule copie funzionanti del gene Arsa, quindi le cellule ‘corrette’ vengono reinfuse nel paziente dove, una volta attecchite, passano il gene terapeutico alle generazioni di cellule successive.
“Una delle caratteristiche fondamentali di questa terapia – evidenzia Biffi – è che le cellule geneticamente modificate, una volta infuse nel paziente e attecchite nei tessuti, non si limitano a produrre l’enzima mancante, ma riescono a distribuirlo alle cellule circostanti che vengono così corrette nel loro difetto metabolico. Ciò permette di distribuire il beneficio terapeutico nei tessuti del paziente, incluso il sistema nervoso, e di prevenire così la loro degenerazione, purché si agisca in modo precoce”.
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